Sarcospan
| Sarcospan | |
|---|---|
| Gene | |
| Entrez | 8082 |
| Locus | Chr. 12 {{{Arm}}}12p12.1{{{LocusSupplementaryData}}} |
| Proteina | |
| OMIM | 601599 |
Il sarcospan (SSPN) è una proteina integrale che fa parte del complesso glicoproteico della distrofina.[1]
Storia
[modifica | modifica wikitesto]È stata l'ultima proteina identificata del complesso glicoproteico della distrofina.[2] L'identificazione è avvenuta mediante digestione in gel e sequenziamento di due peptidi con conseguente isolamento del corrispondente cDNA,[3] precedentemente identificato in parte come gene associato al gene Kristen ras (KRAG), un gene coamplificato con Ki-ras nella linea cellulare di carcinoma surrenalico murino Y1.[4][5] Il gene è stato poi rinominato sarcospan per la sua struttura prevista dall'analisi di idropatia.[3] Sebbene sia espressa in molti tessuti non muscolari, la sua caratterizzazione biochimica è stata effettuata nel muscolo scheletrico dove è più abbondante.[2]
Descrizione
[modifica | modifica wikitesto]Nell'uomo, il gene che lo codifica è localizzato sul cromosoma 12, nella banda 12p12.1,[6] mentre nel topo è localizzato sul cromosoma 6.[7] Viene espressa prevalentemente nel complesso proteico associato alla distrofina (DGC) delle cellule muscolari,[6] in particolare a livello della giunzione neuromuscolare e del sarcolemma.[8] Nel topo invece è espressa nell'ovocita fertilizzato, nell'ovocita secondario e nella pelle.[7]
La molecola ha un peso di 25 kDa, risulta avere una forte affinità per la 3-trifluorometil-3-(m-125I] iodofenil) diazirina (TID) e si colora solo debolmente se sottoposta alla colorazione con il blu di Coomasse.[3][9] È stato previsto che l'SSPN possieda quattro domini transmembrana con un piccolo loop extracellulare tra i domini 1 e 2, un ampio loop intracellulare tra i domini 3 e 4, nonché i domini terminali N- e C- sul lato intracellulare.[3]
Sebbene diverse famiglie di proteine contengano quattro domini transmembrana, l'analisi del dendrogramma suggerisce che la proteina sia correlata alle tetraspanine anche se non ne conserva appieno tutte le caratteristiche. Come altre tetraspanine, il loop extracellulare contiene residui di cisteina che sono importanti per la struttura terziaria, sebbene la proteina manchi dei pattern distintivi Cys-Cys-Gly all'interno del loop e dei siti per la glicosilazione collegata al dominio terminale N e la palmitoilazione caratteristiche delle tetraspanine.[10]
Analogamente alle tetraspanine, SSPN forma oligomeri omologhi di ordine superiore attraverso associazioni laterali nel sarcolemma del muscolo scheletrico.[11] La ricostituzione dell'oligomerizzazione dell'SSPN rivela la presenza di pentameri, mentre lo studio della mutagenesi sito-diretta suggerisce che la formazione degli oligomeri avvenga attraverso un complesso insieme di interazioni proteiche.[2] La sostituzione dell'alanina ai residui di cisteina rivela che i ponti tiolici intramolecolari tra Cys 162 e Cys 164 all'interno del loop extracellulare sono determinanti critici della struttura molecolare.[11]
Funzione
[modifica | modifica wikitesto]Svolge un ruolo centrale nella salute e nella funzione dei muscoli[12] attraverso l'interazione con le altre molecole del complesso glicoproteico (distrofina, sintrofine e distroglicani) che unisce il citoscheletro e la matrice extracellulare.[6] È un importante regolatore dell'adesione, della forza e della rigenerazione delle cellule muscolari. Studi clinici sui ratti hanno dimostrato che sarcopan migliora l'espressione sulla superficie cellulare dei complessi glicoproteici della distrofina e dell'urotrofina, così come quelli dell'integrina α7β1 che rappresentano i principali complessi di legame alla laminina nel muscolo.[2]
I sarcoglicani si legano all'SSPN formando il complesso SG-SSPN, che interagisce con i distroglicani e l'utrofina, portando alla formazione dell'UGC. L'SSPN regola la quantità di utrofina prodotta dall'UGC per ripristinare il legame con la laminina, necessario in assenza di distrofina. Se SSPN non riesce a ripristinare il legame con la laminina, si verifica una contrazione anomala della membrana.[13][14]
Studi hanno dimostrato che il sarcospan può regolare l'attività di alcune molecole di segnalazione, come la chinasi di adesione focale (FAK), coinvolta nell'adesione e nella migrazione cellulare. Il sarcospan è stato implicato nella regolazione delle cellule staminali muscolari, note come cellule satelliti, che sono responsabili della rigenerazione muscolare dopo un infortunio o una lesione. Inoltre, il sarcospan è in grado di modulare l'attivazione e la migrazione delle cellule satelliti, suggerendo un possibile ruolo nei processi di riparazione e rigenerazione muscolare.[15]
Mutazioni
[modifica | modifica wikitesto]Le mutazioni nel gene che codifica il sarcospan sono state implicate nello sviluppo della distrofia muscolare, un gruppo di disturbi genetici caratterizzati da debolezza muscolare progressiva e degenerazione. La distrofia muscolare è causata da mutazioni in diversi geni coinvolti nella struttura e nella funzione del muscolo, tra cui la distrofina, un componente chiave del complesso glicoproteico della distrofina (DGC) che interagisce con il sarcospan.[14]
Applicazioni
[modifica | modifica wikitesto]L'urotrofina e l'integrina α7β1 compensano la perdita di distrofina e la scoperta che sarcospan ne aumenta l'abbondanza nel sarcolemma extra-sinaptico ne supporta l'uso come bersaglio terapeutico.[2]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ↑ (EN) Jeffrey Ehmsen, Ellen Poon e Kay Davies, The dystrophin-associated protein complex, in Journal of Cell Science, vol. 115, n. 14, 15 luglio 2002, pp. 2801–2803, DOI:10.1242/jcs.115.14.2801. URL consultato il 29 maggio 2025.
- 1 2 3 4 5 (EN) Jamie L Marshall e Rachelle H Crosbie-Watson, Sarcospan: a small protein with large potential for Duchenne muscular dystrophy, in Skeletal Muscle, vol. 3, n. 1, 2013-12, DOI:10.1186/2044-5040-3-1. URL consultato il 29 maggio 2025.
- 1 2 3 4 (EN) Rachelle H. Crosbie, Jim Heighway e David P. Venzke, Sarcospan, the 25-kDa Transmembrane Component of the Dystrophin-Glycoprotein Complex, in Journal of Biological Chemistry, vol. 272, n. 50, 1997-12, pp. 31221–31224, DOI:10.1074/jbc.272.50.31221. URL consultato il 29 maggio 2025.
- ↑ (EN) Jim Heighway, Daniel C. Betticher e Paul R. Hoban, Coamplification in Tumors ofKRAS2,Type 2 Inositol 1,4,5 Triphosphate Receptor Gene, and a Novel Human Gene,KRAG, in Genomics, vol. 35, n. 1, 1996-07, pp. 207–214, DOI:10.1006/geno.1996.0340. URL consultato il 29 maggio 2025.
- ↑ (EN) Alan F. Scott, Andrew Elizaga e James Morrell, Characterization of a Gene Coamplified with Ki-ras in Y1 Murine Adrenal Carcinoma Cells That Codes for a Putative Membrane Protein, in Genomics, vol. 20, n. 2, 1994-03, pp. 227–230, DOI:10.1006/geno.1994.1157. URL consultato il 29 maggio 2025.
- 1 2 3 SSPN sarcospan [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI, su www.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 29 maggio 2025.
- 1 2 Sspn sarcospan [Mus musculus (house mouse)] - Gene - NCBI, su www.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 29 maggio 2025.
- ↑ (EN) Zach W. Hall e Joshua R. Sanes, Synaptic structure and development: The neuromuscular junction, in Cell, vol. 72, 1993-01, pp. 99–121, DOI:10.1016/S0092-8674(05)80031-5. URL consultato il 29 maggio 2025.
- ↑ (EN) James M. Ervasti e Kevin P. Campbell, Membrane organization of the dystrophin-glycoprotein complex, in Cell, vol. 66, n. 6, 1991-09, pp. 1121–1131, DOI:10.1016/0092-8674(91)90035-W. URL consultato il 29 maggio 2025.
- ↑ Fedor Berditchevski, Complexes of tetraspanins with integrins: more than meets the eye, in Journal of Cell Science, vol. 114, n. 23, 1º dicembre 2001, pp. 4143–4151, DOI:10.1242/jcs.114.23.4143. URL consultato il 29 maggio 2025.
- 1 2 (EN) Gaynor Miller, Emily L. Wang e Karin L. Nassar, Structural and functional analysis of the sarcoglycan–sarcospan subcomplex, in Experimental Cell Research, vol. 313, n. 4, 2007-02, pp. 639–651, DOI:10.1016/j.yexcr.2006.11.021. URL consultato il 29 maggio 2025.
- ↑ R. H. Crosbie, Molecular and genetic characterization of sarcospan: insights into sarcoglycan-sarcospan interactions, in Human Molecular Genetics, vol. 9, n. 13, 12 agosto 2000, pp. 2019–2027, DOI:10.1093/hmg/9.13.2019. URL consultato il 29 maggio 2025.
- ↑ (EN) I. Ramírez-Sánchez, H. Rosas-Vargas e G. Ceballos-Reyes, Expression Analysis of the SG-SSPN Complex in Smooth Muscle and Endothelial Cells of Human Umbilical Cord Vessels, in Journal of Vascular Research, vol. 42, n. 1, 2005, pp. 1–7, DOI:10.1159/000082528. URL consultato il 29 maggio 2025.
- 1 2 (EN) Jamie L. Marshall, Jennifer Oh e Eric Chou, Sarcospan integration into laminin-binding adhesion complexes that ameliorate muscular dystrophy requires utrophin and α7 integrin, in Human Molecular Genetics, vol. 24, n. 7, 1º aprile 2015, pp. 2011–2022, DOI:10.1093/hmg/ddu615. URL consultato il 29 maggio 2025.
- ↑ (EN) Kristen M. Stearns-Reider, Michael R. Hicks e Katherine G. Hammond, Myoscaffolds reveal laminin scarring is detrimental for stem cell function while sarcospan induces compensatory fibrosis, in npj Regenerative Medicine, vol. 8, n. 1, 15 marzo 2023, DOI:10.1038/s41536-023-00287-2. URL consultato il 29 maggio 2025.
