Idi na sadržaj

Prenilacija

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Skeletna formula prenil-grupe

Prenilacija (poznata i kao izoprenilacija ili lipidacija) jest dodavanje hidrofobnih molekula na protein ili biomolekula. Obično se pretpostavlja da prenil grupe (3-metilbut-2-en-1-il) olakšavaju vezivanje za ćelijsku membranu, slično lipidnim sidrima poput GPI sidra, iako direktni dokazi za to nisu uočeni. Pokazalo se da su prenil-grupe (također nazvane izoprenil-grupe, koje imaju jedan atom vodika više od izoprena) važne za vezivanje protein-protein, putem specijaliziranih domena za vezivanje prenil-proteina.

Prenilacija proteina

[uredi | uredi izvor]

Prenilacija proteina uključuje prijenos ili farnezil ili geranilgeranil dijela na C-terminalne cistein(e) ciljnog proteina. Postoje tri enzima koja vrše prenilaciju u ćeliji, farnezil transferaza, Caax proteaza i geranilgeranil transferaza. I.[1] Farnezilacija je tip prenilacije, posttranslacijska modifikacija proteina kojom se izoprenilna grupa dodaje ostatku cisteina.[2] It is an important process to mediate protein–protein interactions and protein–membrane interactions.[3]

Prenilacijska mjesta

[uredi | uredi izvor]

Postoje najmanje tri vrste mjesta koja prepoznaju prenilacijski enzimi. CaaX motiv nalazi se na COOH-terminusu proteina, kao što su lamin ili Ras. Motiv se sastoji od cisteina (C), dvije alifatične aminokiseline ("aa") i neke druge terminalne aminokiseline ("X"). Ako je X pozicija serin, alanin ili metionin, protein je farneziliran. Naprimjer, u rodopsin kinazi sekvenca je CVLS. Ako je X leucin, protein je geranilgeraniliran.[4] Drugi motiv za prenilaciju je CXC, koji u proteinu Rab3A srodnom Ras-u dovodi do geranilgeranilacije i na cisteinskim ostacima i na metil esterifikaciji.[4] Treći motiv, CC, se također nalazi u Rab proteinima, gdje izgleda da usmjerava samo geranilgeranilaciju, ali ne i karboksil metilaciju.[4] Carboxyl methylation only occurs on prenylated proteins.[4]

Farneziltransferaza i geranilgeraniltransferaza I

[uredi | uredi izvor]

Farneziltransferaza i geranilgeraniltransferaza I su vrlo slični proteini. Sastoje se od dvije podjedinice, α-podjedinice, koja je zajednička za oba enzima, i β-podjedinice, čiji je identitet sekvence samo 25%. Ovi enzimi prepoznaju CaaX kutiju na C-terminusu ciljnog proteina. C je cistein koji je preniliran, a je bilo koja alifatična aminokiselina, a identitet X određuje koji enzim djeluje na protein. Farneziltransferaza prepoznaje CaaX kutije gdje je X = M, S, Q, A ili C, dok geranilgeraniltransferaza I prepoznaje CaaX kutije sa X = L ili E.

Rab geranilgeraniltransferaza

[uredi | uredi izvor]

Rab geranilgeraniltransferaza, ili geranilgeraniltransferaza II, prenosi (obično) dvije geranilgeranil grupe na cistein(e) na C-terminusu Rab proteina. C-terminus Rab proteina varira u dužini i sekvenci i naziva se hipervarijabilnim. Stoga Rab proteini nemaju konsenzus sekvencu, kao što je CAAX kutija, koju Rab geranilgeraniltransferaza može prepoznati. Rab proteini obično završavaju CC ili CXC motivom. Umjesto toga, Rab proteini se vežu za Rab prateći protein (REP) preko konzerviranije regije Rab proteina, a zatim se prezentiraju Rab geranilgeraniltransferazi. Nakon što se Rab proteini preniliraju, lipidno sidro(a) osigurava(ju) da Rab proteini više nisu rastvorljivi. REP, stoga, igra važnu ulogu u vezivanju i solubilizaciji geranilgeranil grupa i isporučuje Rab protein do relevantne ćelijske membrane.

Supstrati

[uredi | uredi izvor]

Oba izoprenoidna lanca, geranilgeranil pirofosfat (GGpp) i farnezil pirofosfat su produkti HMG-CoA reduktaznog puta. Produkt HMG CoA reduktaze je mevalonat. Kombinovanjem prekursora sa 5 ugljika, put naknadno proizvodi geranil pirofosfat (10 ugljika), farnezil pirofosfat (15 ugljika) i geranilgeranil pirofosfat (20 ugljika). Dvije farnezil pirofosfatne grupe se također mogu kombinovati da bi se formirao skvalen, prekursor za holesterol. To znači da statini, koji inhibiraju HMG CoA reduktazu, inhibiraju proizvodnju i holesterola i izoprenoida.

Oba izoprenoidna lanca, geranilgeranil pirofosfat (GGpp) i farnezil pirofosfat su produkti HMG-CoA reduktaznog puta. Produkt HMG CoA reduktaze je mevalonat. Kombinovanjem prekursora sa 5 ugljika, put naknadno proizvodi geranil pirofosfat (10 ugljika), farnezil pirofosfat (15 ugljika) i geranilgeranil pirofosfat (20 ugljika). Dvije farnezil pirofosfatne grupe se također mogu kombinovati da bi se formirao skvalen, prekursor za holesterol. To znači da statini, koji inhibiraju HMG CoA reduktazu, inhibiraju proizvodnju i holesterola i izoprenoida. Treba napomenuti da u HMG-CoA reduktaznom/mevalonatnom putu prekursori već sadrže pirofosfatnu grupu, a izoprenoidi se proizvode sa pirofosfatnom grupom. Nije poznata enzimska aktivnost koja može provesti reakciju prenilacije s izoprenoidnim alkoholom. Međutim, pokazana je enzimska aktivnost izoprenoidnih kinaza sposobnih za pretvaranje izoprenoidnih alkohola u izoprenoidne pirofosfate.[5] U skladu s tim, pokazano je da farnesol i geranilgeraniol mogu ublažiti efekte uzrokovane statinima ili dušikovim bisfosfonatima, što dodatno podržava tezu da alkoholi mogu biti uključeni u prenilaciju, vjerovatno putem fosforilacije u odgovarajući izoprenoid pirofosfat.

Proteini koji podliježu prenilaciji uključuju Ras, koji ima centralnu ulogu u razvoju raka. Ovo sugerira da inhibitori enzima prenilacije (npr. farneziltransferaza) mogu uticati na rast tumora. U slučaju K- i N-Ras oblika Ras, kada se ćelije tretiraju sa FTI, ovi oblici Ras mogu podlijegati alternativnoj prenilaciji u obliku geranilgeranilacije.[6] Nedavni radovi su pokazali da inhibitori farneziltransferaze (FTI) također inhibiraju Rab geranilgeraniltransferazu i da uspjeh takvih inhibitora u kliničkim ispitivanjima može biti podjednako posljedica efekata na Rab prenilaciju kao i na Ras prenilaciju. Inhibitori enzima preniltransferaze pokazuju različitu specifičnost za preniltransferaze, ovisno o specifičnom spoju koji se koristi. Pored GTPaza, pokazano je da protein kinaza GRK1, također poznata kao rodopsin kinaza (RK), podliježe farnezilaciji i karboksil metilaciji koju usmjerava karboksil terminalna CVLS CaaX box sekvenca proteina.[7] Pokazalo se da funkcionalne posljedice ovih posttranslacijskih modifikacija igraju ulogu u regulaciji fosforilacije rodopsina ovisne o svjetlosti, mehanizma uključenog u adaptaciju na svjetlost.[8]

Inhibitori

[uredi | uredi izvor]

FTI se može koristiti i za inhibiciju farnezilacije kod parazita kao što su Trypanosoma brucei i malarija. Čini se da su paraziti osjetljiviji na inhibiciju farneziltransferaze nego ljudi. U nekim slučajevima, to može biti zato što im nedostaje geranilgeraniltransferaza I. Stoga je moguće da se razvoj antiparazitskih lijekova 'naslanja' na razvoj FTI-a za istraživanje raka. Osim toga, FTI-i su pokazali određeno obećanje u liječenju mišjeg modela progerije, a u maju 2007. godine započeto je kliničko ispitivanje faze II korištenjem FTI-a lonafarnib za djecu s progerijom.[9]

U transdukciji signala putem G-proteina, podjedinice palmitoilacija α, prenilacija γ podjedinice i miristoilacija su uključene u vezivanje G-proteina za unutrašnju površinu plazmamembrana, tako da G-protein može interragovati sa svojim receptorom.[10]

Prenilacija malih molekula

[uredi | uredi izvor]

Male molekule također mogu proći prenilaciju, kao što je slučaj s prenilflavonoid imai drugim meroterpenoidima. Nedavno je opisana prenilacija derivata vitamina B2 (flavin mononukleotida).[11]

Dugovječnost i učinci na srce

[uredi | uredi izvor]

Studija iz 2012. godine otkrila je da liječenje statinima produžava životni vijek i poboljšava zdravlje srca kod Drosophila, smanjenjem specifične prenilacije proteina. Studija je zaključila: "Ovi podaci su do sada najdirektniji dokaz da smanjena prenilacija proteina može povećati zdravlje srca i životni vijek kod bilo koje vrste metazoa, te mogu objasniti pleiotropne (nepovezane s holesterolom) učinke statina na zdravlje."[12] Kliničko ispitivanje iz 2012. godine istražilo je pristup inhibicije prenilacije proteina s određenim stepenom uspjeha u liječenju Hutchinson-Gilfordovog progerijskog sindroma, multisistemskog poremećaja koji uzrokuje zastoj u rastu i ubrzanu aterosklerozu što dovodi do rane smrti.[13][14]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ↑ P. J. Casey & M. C. Seabra (1996). "Protein Prenyltransferases". Journal of Biological Chemistry. 271 (10): 5289–5292. doi:10.1074/jbc.271.10.5289. PMID 8621375.
  2. ↑ Maltese WA (decembar 1990). "Posttranslational modification of proteins by isoprenoids in mammalian cells". FASEB J. 4 (15): 3319–28. doi:10.1096/fasebj.4.15.2123808. PMID 2123808. S2CID 17511637.
  3. ↑ G. Novelli & M. R. D'Apice (2012). "Protein farnesylation and disease". Journal of Inherited Metabolic Disease. 35 (5): 917–926. doi:10.1007/s10545-011-9445-y. PMID 22307208. S2CID 11555502.
  4. 1 2 3 4 Marshall, C. J. (26. 3. 1993). "Protein prenylation: a mediator of protein-protein interactions". Science. 259 (5103): 1865–1866. Bibcode:1993Sci...259.1865M. doi:10.1126/science.8456312. ISSN 0036-8075. PMID 8456312.
  5. ↑ Bentinger, M.; Grünler, J.; Peterson, E.; Swiezewska, E.; Dallner (1998). "Phosphorylation of farnesol in rat liver microsomes: properties of farnesol kinase and farnesyl phosphate kinase". Archives of Biochemistry and Biophysics. 353 (2): 191–198. doi:10.1006/abbi.1998.0611. PMID 9606952.
  6. ↑ Whyte, D.; Kirschmeier, P.; Hockenberry, T.; Nunez-Oliva, I.; James, L.; Catino, J.; Bishop, W.; Pai, J. (1997). "K- and N-Ras are geranylgeranylated in cells treated with farnesyl protein transferase inhibitors". The Journal of Biological Chemistry. 272 (22): 14459–14464. doi:10.1074/jbc.272.22.14459. PMID 9162087.
  7. ↑ Inglese, J.; Glickman, J.F.; Lorenz, W.; Caron, M.G.; Lefkowitz, R.J. (1992). "Isoprenylation of a Protein Kinase: Farnesylation / α-Carboxyl Methylation Required for Full Enzymatic Activity of Rhodopsin Kinase". J. Biol. Chem. 267 (3): 1422–1425. doi:10.1016/S0021-9258(18)45960-1. PMID 1730692.
  8. ↑ Inglese, J.; Koch, W.J.; Caron, M.G.; Lefkowitz, R.J. (1992). "Isoprenylation in the Regulation of Signal Transduction by G Protein-Coupled Receptor Kinases". Nature. 359 (6391): 147–150. Bibcode:1992Natur.359..147I. doi:10.1038/359147a0. PMID 1522899. S2CID 4314755.
  9. ↑ Kleinman, Monica E. (11. 6. 2019). "Phase II trial of Lonafarnib (a farnesyltransferase inhibitor) for progeria". journal zahtijeva |journal= (pomoć)
  10. ↑ Wall, MA; Coleman, DE; Lee, E; Iñiguez-Lluhi, JA; Posner, BA; Gilman, AG; Sprang, SR (15. 12. 1995). "The structure of the G protein heterotrimer Gi alpha 1 beta 1 gamma 2". Cell. 83 (6): 1047–58. doi:10.1016/0092-8674(95)90220-1. PMID 8521505.
  11. ↑ Clarke, CF; Allan, CM (2015). "Biochemistry: Unexpected role for vitamin B2". Nature. 522 (7557): 427–428. Bibcode:2015Natur.522..427C. doi:10.1038/nature14536. PMID 26083748.
  12. ↑ Spindler SR, Li R, Dhahbi JM, Yamakawa A, Mote P, Bodmer R, Ocorr K, Williams RT, Wang Y, Ablao KP (2012). "Statin treatment increases lifespan and improves cardiac health in Drosophila by decreasing specific protein prenylation". PLOS ONE. 7 (6): e39581. Bibcode:2012PLoSO...739581S. doi:10.1371/journal.pone.0039581. PMC 3380867. PMID 22737247.
  13. ↑ Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, et al. (oktobar 2012). "Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109 (41): 16666–71. Bibcode:2012PNAS..10916666G. doi:10.1073/pnas.1202529109. PMC 3478615. PMID 23012407.
  14. ↑ Young SG, Yang SH, Davies BS, Jung HJ, Fong LG (februar 2013). "Targeting protein prenylation in progeria". Sci Transl Med. 5 (171): 171ps3. doi:10.1126/scitranslmed.3005229. PMC 3725554. PMID 23390246.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Prenilacija&oldid=3905834"